Citochine epiteliali e cascata infiammatoria

Le citochine epiteliali svolgono ruoli a monte e a valle della risposta infiammatoria che caratterizza l’asma.1 Queste citochine vengono rilasciate in risposta a stimoli specifici e sono in grado di avviare la cascata di risposte immunitarie che determinano le caratteristiche cliniche dell’asma.2

Le citochine epiteliali vengono rilasciate rapidamente dall’epitelio respiratorio

L’epitelio è un componente chiave del sistema immunitario innato: fornisce una barriera fisica e immuno-modulatoria che funge da prima linea di difesa contro gli agenti ambientali.3

Il Prof. Gianni Marone descrive le citochine epiteliali.

 

Le citochine di origine epiteliale (allarmine) sono  segnali di attivazione,  agiscono infatti come primi reattori in seguito ad infezione e danno fisico o immunologico. Le citochine di origine epiteliale quali la linfopoietina timica stomale [TSLP], IL-33 e IL-25 sono rilasciate da cellule epiteliali attivate in risposta a lesioni o insulti immunologici1.

 

 

Nell’asma le citochine epiteliali sono prodotte sia da cellule immunitarie che non, e vengono rilasciate in risposta ad una varietà di fattori scatenanti presenti a livello dell’epitelio: patogeni, citochine, aeroallergeni, insulti meccanici e agenti contaminanti4.

 

Nello specifico, l’espressione ed il rilascio, da parte delle cellule epiteliali, della linfopoietina timica stromale (TSLP) è incrementato in risposta ad un’ampia gamma di stimoli come lesioni meccaniche, infezioni, citochine infiammatorie e funghi4,.
L’attività dell’ IL-33, citochina della famiglia dell’IL-1, è regolata sia dalla sua localizzazione cellulare che dalla scissione proteolitica5. L’’IL-33 può essere rilasciata come allarmina in risposta a danno cellulare o stress6.

 

Attraverso l’attivazione di specifici recettori a livello di diverse cellule, immunitarie e non, la TSLP, l’IL-33 e l’IL-25 5 hanno un ruolo pleiotropico nella promozione dello sviluppo dell’infiammazione nei pazienti con asma.5

 

In particolare, la TSLP esercita le sue funzioni pleiotropiche mediante il legame ad un complesso eterodimerico ad elevata affinità costituito dal TSLPR (recettore di TSLP) e IL-7R⍺4.

 

La cascata infiammatoria dell’asma: il ruolo delle citochine epiteliali

In seguito al rilascio dall’epitelio, le citochine possono attivare e/o modulare una serie di risposte immunitarie innate e adattative attraverso vie distinte e complementari1.

 

La specificità della TSLP, IL-33 e IL-25 nel regolare l’infiammazione di tipo 2 (T2) è mediata dall’espressione selettiva dei rispettivi recettori a livello delle cellule immunitarie5 e sebbene nell’ambito dell’infiammazione T2 svolgano una funzione simile, i loro ruoli sono spesso divergenti7.

 

 

Sono stati identificati numerosi target cellulari (cellule immunitarie e non) di TSLP, IL-33 e, anche se in misura minore, IL-252. L’attivazione di questi target da parte delle citochine epiteliali può determinare la produzione di numerose altre citochine a valle della cascata infiammatoria (IL-5, IL-13 e IL-4) con conseguente insorgenza di infiammazione T22,8.

 

 

L’infiammazione allergica eosinofila (T2), sostenuta dall’esposizione agli allergeni, induce il rilascio di citochine epiteliali (TSLP, IL-33 e IL-25) che a loro volta possono attivare le cellule dendritiche (DCs)2 .

 

Le DCs attivate espongono gli allergeni alle cellule CD4+ T determinando la differenziazione in cellule Th2 che, insieme con i basofili attivati, rappresentano la maggiore sorgente di IL-4, IL-5 e IL-13 le quali a loro volta inducono lo switch delle immunoglobuline IgE in cellule B2.

 

Tali molecole attivano gli eosinofili (principalmente guidati da IL-5) e i mastociti che rappresentano gli effettori chiave nell’infiammazione allergica T22.

 

TSLP, IL-33 e IL-25 attivano ILC2s con conseguente produzione di IL-5 e IL-13: ciò determina l’attivazione degli eosinofili e l’infiammazione non allergica delle vie aeree2.


Oltre all’infiammazione T2, la TSLP può svolgere un ruolo nel guidare i cambiamenti strutturali attraverso l’attivazione di fibroblasti e mastociti2,9. In particolare, i mastociti derivati dalle cellule CD34+ esprimono TSLPR e IL-7R.10. LA TSLP è un fattore di sopravvivenza per i mastociti attraverso l’attivazione di STAT6: ciò fornisce una potenziale spiegazione circa l’accumulo di mastociti nei disturbi allergici11 I cambiamenti strutturali mediati dall’attivazione dei mastociti e dei fibroblasti portano, infine, al rimodellamento e all’iperreattività delle vie aeree 2,12.

 

Ulteriori prove suggeriscono che TSLP, IL-33 e IL-25 possono svolgere un ruolo fondamentale al di là dell’infiammazione T27.
- TSLP fornisce segnali critici per la differenziazione delle cellule T helper follicolari (TFH)13, la proliferazione delle cellule B umane14 e l’attivazione dei mastociti9.

 

- IL-33 incrementa gli effetti del rinovirus sull’attività infiammatoria dell’endotelio vascolare polmonare, ciò potrebbe essere rilevante nell’ambito delle riacutizzazioni indotte da virus15. I mastociti, in risposta a IL-33, rilasciano citochine T2 che inducono una sovraregolazione dell’espressione di IL-33 da parte delle cellule epiteliali in un loop feed-forward (di stimolazione), suggerendo che i mastociti possano cooperare con le cellule epiteliali attraverso la segnalazione di IL-3316. IL-33 può anche potenziare il rilascio di fattori angiogenici e linfangiogenici dai mastociti umani.17

 

- IL-25, che appartiene alla famiglia delle citochine IL-17, esercita i suoi effetti biologici interagendo con un complesso dimerico costituito dalle due subunità recettoriali IL-17R⍺ e IL-17RB.5IL-25 ha un ruolo patogenico nell’asma allergico e nelle riacutizzazioni indotte da virus18.

 

Le citochine epiteliali sono associate a numerose caratteristiche cliniche dell’asma

Numerose caratteristiche cliniche dell’asma sono associate all’incrementata produzione di TSLP e/o IL-33:
- Gravità dell’asma19
- Rischio di riacutizzazioni20
- Riduzione della funzione polmonare21
- Ridotta risposta ai corticosteroidi22
- Risposta T2 sproporzionata alle infezioni virali23
- Potenziale rimodellamento delle vie aeree-24-26
Inoltre, l’aumentata espressione di IL-25 è associata ad un potenziale rimodellamento delle vie aeree27 e ad una sproporzionata risposta T2 alle infezioni virali.18

 

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Riferimenti

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