Il ruolo dell’epitelio nell’asma

L’epitelio delle vie aeree svolge un ruolo fondamentale nei processi patofisiologici dell’asma.1

Qual è il ruolo dell’epitelio respiratorio nel suo stato fisiologico e nella patologia asmatica?

In condizioni fisiologiche, l’epitelio respiratorio è una struttura estremamente regolare costituita da cellule compatte che rappresentano un’efficiente barriera fisica verso gli stimoli ambientali 2 L’epitelio funge, inoltre, da barriera immunitaria per l’ambiente esterno attraverso il reclutamento controllato e l’attivazione delle cellule immunitarie.2-3

La Prof.ssa Celeste Porsbjerg illustra il ruolo dell’epitelio nell’asma

 

L’epitelio ha un ruolo fondamentale nella fisiopatologia dell’asma,1 mediando l’immunità tramite risposte sia innate che adattative.4
Nei pazienti affetti da asma, l’esposizione dell’epitelio respiratorio a fattori scatenanti ambientali determina una disregolazione dell’epitelio stesso ed induce il rilascio di citochine di origine epiteliale.4

In risposta al rilascio delle citochine epiteliali si determinano un’infiltrazione e un’attivazione aberranti delle cellule immunitarie che comporta infiammazione cronica delle vie aeree.4 Inoltre, i fattori rilasciati possono alterare o danneggiare l’epitelio promuovendo cambiamenti strutturali che sono alla base del rimodellamento delle vie aeree.4 Sia l’infiammazione che il rimodellamento delle vie aeree sono caratteristiche chiave delll’asma.4

La Prof.ssa Celeste Porsbjerg spiega il ruolo dell’epitelio nell’asma grave

 

In che modo i trigger inalati interagiscono con l’epitelio?

Attraverso l’inalazione l’epitelio può entrare in contatto con diversi fattori scatenanti, inclusi agenti patogeni (ad esempio virus o batteri respiratori),5-7 aeroallergeni (ad esempio polline, acari della polvere, peli di animali e muffe,6 sostanze irritanti (come il fumo di sigaretta o inquinamento atmosferico).5

 

La sensibilità ai fattori scatenanti differisce tra pazienti ed i pazienti sensibili a più fattori scatenanti possono sperimentare riacutizzazioni dell’asma più gravi rispetto a quelli sensibili a meno fattori.8

 

La prossimità dell’epitelio respiratorio all’ambiente esterno implica la necessità di una rapida risposta agli stimoli.4 Per rispondere a tale esigenza l’epitelio esprime una gamma di recettori, tra cui:
- recettori attivati da proteasi (PAR) innescati da stimoli con attività proteolitica (funghi e acari della polvere domestica);4
- recettori dell’immunità innata (PRR), riconoscono pattern molecolari associati a pericolo e patogeni (DAMP e PAMP); entrambe sono molecole rilasciate in risposta ai patogeni delle vie aeree. Nell’ambito dei PRR si riconoscono i recettori Toll-like (TLR) che interagiscono con i componenti microbici dei patogeni respiratori.9

 

Anche i danni all’epitelio dovuti a lesioni meccaniche o esposizione ad agenti irritanti, come il fumo, possono causare disregolazione delle funzioni di barriera e conseguente infiammazione a valle.4

La Prof.ssa Celeste Porsbjerg esplora il modo in cui i fattori scatenanti dell’asma interagiscono con l’epitelio respiratorio provocando le esacerbazioni dell’asma

 

Nell’asma, oltre ad una marcata infiammazione delle vie aeree, possono essere presenti anche modifiche strutturali dell’epitelio delle vie respiratorie , che rendono le vie aeree maggiormente suscettibili alle infezioni e ai fattori scatenanti ambientali (Figura 1).4 L’entità dell’infiammazione unitamente ai cambiamenti strutturali influenzano la gravità della patologia e della sintomatologia dell’asma.2

 

I cambiamenti strutturali includono l’iperplasia delle cellule caliciformi4 e, nelle forme più severe della patologia, un cambiamento nell’espressione della mucina (principalmente incremento del rapporto MUC5AC/MUC5B), ciò porta alla formazione di un gel ricco in MUC5AC che legandosi alle cellule della mucosa epiteliale compromette il trasporto mucociliare.10

 

Si assiste, inoltre, ad una riduzione del numero e dell’integrità delle tight-junctions, con conseguenti danni tissutali dovuti alla penetrazione dei trigger esterni all’interno della parete delle vie aeree.1

 

Sono stati osservati anche un aumento dello spessore epiteliale e la presenza di fibrosi subepiteliale11, che conducono rispettivamente al restringimento4 delle vie aeree ed alla loro ostruzione permanente11.

 

Infine, i livelli aumentati di cellule infiammatorie (inclusi mastociti ed eosinofili), causano a loro volta un aumento dell’infiammazione e dell’iperreattività delle vie aeree12,13

 

I meccanismi che contribuiscono alla perdita della funzione della barriera epiteliale respiratoria devono essere ulteriormente chiariti.13 Tuttavia, è ben noto che un’alterata struttura dell’epitelio respiratorio porta all’infiltrazione sottomucosa di fattori scatenanti inalati che interagiscono con le cellule immunitarie, determinando un aumento dell’infiammazione e l’insorgenza dei sintomi di asma14

 

In che modo l’epitelio media l’infiammazione delle vie aeree?

Quando i trigger inalati entrano in contatto con l’epitelio respiratorio e con specifici recettori, si produce il rilascio delle citochine epiteliali denominate “allarmine”.15 Ad esempio, particelle microbiche inalate possono attivare i TLR esposti sulla superficie epiteliale, che a loro volta possono indurre le cellule epiteliali a produrre e rilasciare la linfopoietina timica stromale (TSLP) e le interleuchine IL-33 e IL-25.15

 

Il rilascio di citochine epiteliali avvia una cascata di risposte immunitarie che determinano l’infiammazione e contribuiscono alle caratteristiche cliniche dell’asma.15

 

Diversi fattori scatenanti (ad esempio allergeni, virus, inquinanti atmosferici) e il successivo rilascio di citochine possono anche determinare meccanismi di infiammazione specifici (eosinofila allergica, eosinofila non allergica o non eosinofila).15 In un singolo paziente i meccanismi di infiammazione possono variare nel tempo; pertanto, i cambiamenti nelle vie attivate possono spiegare in parte la natura eterogenea e dinamica dell'asma.16

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Riferimenti

  1. Heijink IH, et al. Clin Exp Allergy. 2014;44:620–630.
  2.  Holgate ST. Immunol Rev. 2011;242:205–219.
  3. Roan F, et al. J Clin Invest. 2019;129:1441–1451.
  4. Bartemes KR, Kita H. Clin Immunol. 2012;143:222–235.
  5. Wark PA, Gibson PG. Thorax. 2006;61:909–915.
  6. Baxi SN, Phipatanakul W. Adolesc Med State Art Rev. 2010;21:57–71.
  7.  Iikura M, et al. PLoS One. 2015;10:e0123584.
  8. Price D, et al. J Asthma. 2014;51:127–135.
  9. Frey. A, et al. Front Immunol. 2020;11:761.
  10. Bonser LR, et al. J Clin Invest. 2016;126:2367–2371.
  11. Cohen L, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:138–145.
  12. Altman MC, et al. J Clin Invest. 2019;129:4979–4991.
  13. Calvén J, et al. Int J Mol Sci. 2020;21:8907.
  14. Heijink IH, et al. Allergy 2020;75:1902–1917.
  15. Gauvreau GM, et al. Expert Opin Ther Targets. 2020;24:777–792.
  16. Kupczyk M, et al. Allergy. 2014 Sep;69(9):1198-204.

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