Il ruolo cruciale dell’epitelio e delle citochine epiteliali nel definire il concetto di “united airway disease”

La CRSwNP è più comunemente associata ad un endotipo di Tipo 2 (T2), anche se molti pazienti mostrano evidenze di un endotipo misto.^25,29 Gli endotipi variano geograficamente;²⁴ mentre l'infiammazione di Tipo 2 è predominante nei paesi occidentali,^25,29 i paesi asiatici sono caratterizzati da una predominanza di endotipi di Tipo 1 (T1) e Tipo 3 (T3).^24,29 Negli ultimi decenni, anche nei paesi asiatici c'è stato un aumento della proporzione di endotipi di Tipo 2, che potrebbe essere causato dall’acquisizione di uno stile di vita sempre più occidentale in questa regione.²⁴

Nei pazienti con un endotipo di Tipo 2, la compromissione dell’epitelio scatena l’instaurarsi di un processo infiammatorio.³⁰ La barriera epiteliale alterata è più facilmente permeabile e in risposta al danno indotto da stimoli esterni rilascia le citochine epiteliali TSLP, IL-33 e IL-25^16,30 che sono overespresse nei pazienti con CRSwNP.^31-33 Il rilascio di TSLP e IL-33 porta a sua volta alla produzione di mediatori a valle quali IL-4, IL-5 e IL-13 da parte delle cellule linfoidi innate di Tipo 2 (ILC2) e dei mastociti;^24,30,33 queste ultime, insieme alle citochine di Tipo 2 quali IL-5 e IL-13 sono presenti ad alti livelli nei pazienti con CRSwNP.¹⁶ Queste citochine sono responsabili dell'inizio e dell'amplificazione della risposta infiammatoria di Tipo 2.^30,33

Il CRSsNP è una malattia eterogenea, caratterizzata da molteplici endotipi infiammatori.^25,34 Mentre in passato, la CRSsNP era considerata associata per lo più a un'infiammazione di tipo 1 (T1), oggi si riconosce una maggiore complessità.²⁵ Nei paesi occidentali, come per la CRSwNP, anche se in misura minore, l'infiammazione di tipo 2 (T2) è l'endotipo dominante,^24,25 mentre in alcune popolazioni asiatiche prevale l’endotipo T1.²⁴ La presenza di endotipi sovrapposti è risultata comune (26%) in uno studio su pazienti statunitensi, così come la presenza di nessun endotipo identificabile (30%).²⁵
Nei pazienti con endotipo T1, gli stimoli esterni che agiscono sull'epitelio stimolano le cellule dendritiche (DC) a produrre IL-12 e IL-18¹³ che agiscono sulle cellule linfoidi innate di tipo 1 (ILC1s) inducendole al rilascio di interferone gamma (IFN-γ) e fattore di necrosi tumorale alpha (TNF-α).¹³ Si ipotizza che i batteri possano svolgere un ruolo nella patogenesi della CRSsNP;³⁵ tuttavia, le evidenze  sono contrastanti e sono necessarie ulteriori ricerche per chiarirne meglio il ruolo.^35,36

I trattamenti raccomandati per entrambi i fenotipi sono lavaggi nasali con soluzione salina e utilizzo di steroidi topici.^12,34 Gli steroidi orali (OCS) vengono utilizzati come trattamento aggiuntivo di breve durata per ridurre le dimensioni dei polipi nei pazienti con CRSwNP.^9,12,37 Anche i pazienti con CRSsNP vengono trattati con OCS;³⁴ tuttavia non è un trattamento raccomandato, a causa della mancanza di dati sull'efficacia.¹² In entrambe le patologie, il rischio di effetti collaterali  associati all'uso di OCS quali sintomi gastrointestinali, insonnia, osteoporosi,^13,37 deve essere bilanciato dal potenziale beneficio del trattamento.¹² Se questi trattamenti non sono efficaci, può essere indicato un intervento chirurgico endoscopico dei seni paranasali;^12,34,38 tuttavia, i benefici sono spesso di breve durata,^34,38 con tassi di recidiva di circa il 30% nella CRSwNP e del 10% nella CRSsNP.³⁹ Inoltre, è noto che il tempo che intercorre tra le operazioni chirurgiche diminuisce al verificarsi di ciascuna ricaduta successiva.³⁹

La rinite è l’infiammazione della membrana mucosa che riveste le cavità nasali; può essere classificata come rinite allergica o non allergica.^8,14 La patologia è caratterizzata dalla presenza acuta o cronica, intermittente o persistente, di uno o più sintomi nasali (nota anche come iperreattività nasale),⁴⁰ che includono starnuti, occlusione o congestione nasale, prurito e secrezione nasale.^6,15,40,41

A livello mondiale, la prevalenza mediana della rinite si attesta intorno al 29%, con una prevalenza mediana della rinite allergica e non allergica pari, rispettivamente, al 18% e al 12%; questi dati tuttavia variano in base alla posizione geografica.⁴² I pazienti con rinite solitamente vivono un deterioramento della qualità di vita, con un impatto negativo sul sonno, sulla tolleranza all’esercizio fisico e in generale sulle funzioni fisiche e sociali;^8,43 il peso economico e sociale della rinite risulta altrettanto elevato.⁸

Scopri di più sulla patologia e sulla rilevanza clinica dell’ipereattività e del rimodellamento delle vie aeree.

L’esatto meccanismo alla base della rinite non allergica è ancora scarsamente compreso, a causa dell’eterogeneità della malattia e della mancanza di una definizione univoca di un consenso internazionale sui criteri diagnostici.^14,40,41 Tuttavia, si ipotizza che le cellule ILC2 possano essere potenzialmente coinvolte in un sottotipo di rinite non allergica (la cosiddetta sindrome della rinite non allergica con eosinofilia [NARES]).⁵ In questo processo, le citochine TSLP, IL-33 e IL-25 possono attivare le cellule ILC2, le quali a loro volta  stimolano gli eosinofili mediante la produzione di IL-5.⁵ L'infiltrazione di mastociti nel tessuto nasale è coinvolta in altri sottotipi, come la sindrome della rinite non allergica eosinofila da mastociti (NARESMA) e la rinite non allergica con mastociti (NARMA).⁴⁹

Il concetto di “united airway disease” indica che le vie aeree superiori e inferiori costituiscono un unico organo, per il quale una risposta patologica locale avrebbe un impatto su tutto il sistema respiratorio.^4,5 Secondo questa teoria, le malattie delle vie aeree superiori e inferiori, apparentemente distinte, potrebbero riflettere manifestazioni locali di una più ampia risposta immunitaria sistemica.^5,15 Ciò supporta l'osservazione che le malattie delle vie aeree superiori e inferiori risultano spesso essere presenti in maniera concomitante nello stesso paziente.^1,50 Evidenze suggeriscono un approccio olistico al trattamento di queste patologie, al fine di garantire una migliore gestione del paziente.^4,15 

Qual è la percentuale di pazienti con malattie concomitanti delle vie aeree superiori e inferiori?

• 20-25% dei pazienti con rinosinusite cronica ha anche l'asma⁵⁰
• 5-10% dei pazienti con asma presenta rinosinusite cronica⁵⁰
• 19-38% dei pazienti con rinite allergica ha anche l'asma¹⁵
• 30-80% dei pazienti con asma presenta anche rinite allergica¹⁵

Strumenti diagnostici e biomarcatori utili per le malattie delle vie aeree superiori

Attualmente, i biomarcatori disponibili per le malattie delle vie aeree superiori includono eosinofili nel sangue, IgE totali sieriche e IgE specifiche per allergeni da test cutaneo o ematico.^6,13,51 Tali biomarcatori possono dimostrare flogosi di tipo 2;^6,13 altre tecniche potenzialmente promettenti includono biopsie tissutali, la determinazione delle citochine nel liquido di lavaggio nasale o la citologia nasale,^6,49,51 efficace nel fornire una visione delle cellule infiammatorie che infiltrano la mucosa nasale, consentendo l'identificazione di patologie specifiche in caso di rinite e rinosinusite cronica.⁵² La speranza è che attraverso ulteriori ricerche, in futuro, si rendano disponibili nuovi biomarcatori e strumenti diagnostici tali da consentire di sottotipizzare con maggiore precisione le malattie delle vie aeree superiori, portando all'ideazione di trattamenti trattamenti personalizzati e a migliori esiti clinici per i pazienti.^13,51