In quanto promotore del rimodellamento delle vie aeree, l’epitelio svolge un ruolo fondamentale nel guidare i cambiamenti strutturali che contribuiscono all'inizio e alla progressione dell’asma grave.1-4
L'epitelio delle vie aeree svolge un ruolo chiave nel guidare il rimodellamento bronchiale nell'asma grave
L'epitelio gioca un ruolo cruciale nel guidare le modifiche strutturali che sono coinvolte nell'avvio e nell'evoluzione dell'asma grave, agendo come promotore del rimodellamento delle vie respiratorie.1-4
- Il rimodellamento delle vie aeree consiste in cambiamenti strutturali eterogenei che avvengono all'interno delle piccole e grandi vie aeree dei pazienti affetti da asma1,5,6
- Essendo la prima linea di difesa contro l'ambiente esterno, l'epitelio innesca il processo di rimodellamento delle vie aeree in risposta a degli insulti, rilasciando le citochine epiteliali TSLP, IL-33 e IL-251,6,7
- Le citochine epiteliali svolgono ruoli diversi ma spesso sovrapponibili nei processi di rimodellamento delle vie aeree grazie alla loro azione sulle cellule strutturali e immunitarie8
- Il rimodellamento delle vie aeree avviene precocemente, anche prima dell'inizio dei sintomi;1,9,10 con il passare del tempo, l’effetto cumulativo dei diversi cambiamenti strutturali induce gli esiti clinici dell'asma grave1,10
- Il rimodellamento incontrollato delle vie aeree si traduce in definitiva in una costante limitazione del flusso d'aria e contribuisce al declino della funzione polmonare, alla gravità, alla cronicità e alla mortalità1,4,9,11,12
Il riconoscimento del rimodellamento delle vie aeree prima dell’istaurarsi di cambiamenti strutturali irreversibili significativi, può aiutare nel processo decisionale clinico e nel raggiungimento della remissione della malattia come obiettivo nella cura dell'asma grave.9,13-15
Pillole dai nostri EpiCreators
Qual è il significato clinico del rimodellamento delle vie aeree nell'asma?
A livello clinico, il rimodellamento delle vie aeree ha implicazioni sulla gravità dell’asma, sul declino della funzione polmonare, sul rischio di riacutizzazioni future e sulla mortalità causata dall’asma.4,12 Come processo longitudinale, si ritiene che giochi anche un ruolo nella cronicità dell'asma.1,10,11
Il rimodellamento progressivo delle vie aeree provoca la limitazione costante del flusso d'aria.1,11 Il riconoscimento del rimodellamento delle vie aeree prima dell’istaurarsi di cambiamenti strutturali irreversibili significativi, può aiutare nel processo decisionale clinico e nel raggiungimento della remissione della malattiacome obiettivo nella cura dell'asma grave.9,13-15
La fisiologia del rimodellamento delle vie aeree
Figura tratta da HsiehA, et al. Front Physiol 2023; 14:1113100
Il rimodellamento dei tessuti è una risposta fisiologica normale necessaria per la risoluzione del danno cellulare e tissutale transitorio.10 Nei pazienti con asma, questa risposta risulta anomala a causa di fattori quali il danno epiteliale e l’infiammazione cronica delle vie respiratorie.16,17 Una riparazione non adeguata a seguito di danni ricorrenti può quindi portare a un rimodellamento patologico delle vie aeree.1,10,18
Il rimodellamento delle vie aeree descrive i cambiamenti strutturali che accadono all'interno delle piccole e grandi vie aeree dei pazienti con asma,1,5,6 quali: alterazioni nella struttura dell’epitelio, iperplasia delle cellule caliciformi e ingrandimento delle ghiandole sotto-mucosali, ispessimento e fibrosi della matrice sub-epiteliale, angiogenesi e aumento della massa della muscolatura liscia delle vie aeree (ASM).5,6
Si tratta di un processo continuo che spesso si verifica in età precoce e persiste fino all'età adulta.1,3,19,20 Si pensa che i primi cambiamenti strutturali possano predisporre gli individui all’asma, pregiudicando lo sviluppo strutturale dei polmoni.10 Il rimodellamento cumulativo negli anni può manifestarsi in quelli che sono i cambiamenti strutturali significativi che si osservano nell'asma grave.21 Come l’infiammazione, anche il rimodellamento delle vie aeree è un processo eterogeneo5,11,13 e può contribuire alla variabilità osservata nei fenotipi e negli endotipi dell'asma.13 Tuttavia la reale eterogeneità di questo processo di rimodellamento nell'asma non è ancora pienamente compresa; la maggior parte degli studi sui cambiamenti che si verificano nelle piccole vie aeree sono effettuati in caso di asma ad esito fatale e possono non essere rappresentativi dell'intero spettro dei fenotipi dell’asma.5,22
Dal punto di vista funzionale, il rimodellamento delle vie aeree porta alla limitazione del flusso d'aria a causa dell’ostruzione fissa e della presenza del muco.1,11 L’aumentata deposizione delle componenti della matrice extracellulare (ECM) come il collagene nella membrana basale, nella lamina propria e nella sottomucosa, contribuisce all'ispessimento e all'irrigidimento delle pareti delle vie aeree.1,6 Anche l'aumento della massa della ASM, dovuto all'ipertrofia e all'iperplasia delle cellule, contribuisce all’alterazione della struttura delle vie aeree e delle dinamiche funzionali.4,6 La produzione eccessiva di muco, mediata dall’iperplasia delle cellule caliciformi e dall’ipertrofia delle ghiandole mucose,23 può infine portare alla formazione di tappi di muco con conseguente alterato flusso d'aria.24
Mentre le vie aeree inferiori rivelano le più ampie variazioni strutturali osservabili nell'asma, diverse evidenze suggeriscono che il rimodellamento delle vie aeree superiori possa comunque svolgere un ruolo nella patofisiologia della malattia, come è stato per esempio dimostrato per l’inspessimento dello strato basale reticolare nelle cavità nasali di pazienti asmatici.7,25 L'esistenza di tali relazioni ha portato al concetto di 'united airway disease’.7,26
Consulta L'importanza dell'epitelio e delle citochine epiteliali nel definire il concetto di "united disease" delle vie aeree superiori e inferiori per saperne di più sul concetto di “united airway disease” nell'asma e altro ancora.
Che cosa innesca il rimodellamento delle vie aeree nell'asma?
Progressione del rimodellamento bronchiale dei pazienti con asma
Essendo la prima linea di difesa contro l'esposizione esterna, l'epitelio respiratorio svolge un ruolo chiave nel promuovere il rimodellamento delle vie aeree;1-3,10,30 infatti può subire danni a causa dell'esposizione a diversi fattori scatenanti presenti nell'ambiente, come l'esposizione ad allergeni, virus e inquinanti atmosferici.28
L'esposizione precoce a virus e inquinanti atmosferici può rivestire un ruolo fondamentale nell'avvio del rimodellamento delle vie aeree e dell'asma.10,29 Per saperne di più sui fattori scatenanti ambientali e sul loro ruolo nell'asma, vai a Ruolo dell'epitelio nell'asma.
In risposta a danni transitori, persistenti o prolungati, l'epitelio può diventare il promotore del processo di rimodellamento delle vie aeree, attraverso l'induzione dell'infiammazione.10,30 In caso di danni persistenti o prolungati, la mancata risoluzione del processo infiammatorio comporta meccanismi di riparazione anomali e insorgenza dei sintomi clinici.1-3,10,30
Sebbene l'infiammazione possa guidare il rimodellamento delle vie aeree, questo si può anche verificare indipendentemente dall'infiammazione.1 Per esempio, la broncocostrizione, che si verifica in risposta ai fattori scatenanti ambientali, è in grado di promuovere meccanicamente il rimodellamento anche in assenza di infiammazione,31 attraverso l'attività delle cellule delle vie aeree, esposte a sforzi eccessivi.32 Molti pazienti con asma esibiscono una risposta broncocostrittiva maggiore agli stimoli ambientali, altrimenti nota come ipereattività delle vie aeree.33,34 Dunque, broncocostrizione ripetuta e associata ad ipereattività delle vie aeree aggrava i processi di rimodellamento, a prescindere dal fenomeno infiammatorio.1,23,31
Per saperne di più sull'ipereattività delle vie aeree e la sua relazione con il rimodellamento delle vie aeree, visita L’ipereattività delle vie aeree nell'asma grave.
Come fa l'epitelio a coordinare il rimodellamento nell'asma?
In risposta ai fattori ambientali nocivi, l'epitelio delle vie aeree rilascia le citochine epiteliali, fattori di crescita e metalloproteinasi della matrice (MMP).7 Le azioni a valle di questi mediatori guidano i cambiamenti strutturali associati al rimodellamento delle vie aeree.1,6
Le citochine epiteliali, quali la linfopoietina stromale timica (TSLP), l'interleuchina IL-33 e IL-25, sono le prime ad intervenire nei confronti dei fattori esterni nocivi.28,35 Queste citochine contribuiscono con diverse modalità al rimodellamento delle vie aeree attraverso effetti diretti sui fibroblasti polmonari e ASM in vitro:
- TSLP, IL-33 e IL-25 inducono l'espressione di collagene da fibroblasti polmonari36-41
- IL-25 promuove la proliferazione dei fibroblasti polmonari42
- TSLP promuove la migrazione delle cellule dell’ASM,43 e IL-33 dirige la riparazione dell’ASM44
La transizione epitelio-mesenchimale (EMT) è una caratteristica chiave del rimodellamento delle vie aeree, per cui il crosstalk fra l'epitelio e le cellule mesenchimali simili a fibroblasti promuove l'ispessimento della membrana basale, la fibrosi subepiteliale e l’iperplasia della muscolatura liscia in risposta a un danno ricorrente.1,7,18,45
È stato dimostrato che TSLP è capace di indurre questo processo in vitro, aumentando l'espressione del TGF-β, un regolatore chiave dell’EMT.45,46
Mancano attualmente evidenze di letteratura riguardanti il ruolo di IL-33 e IL-25 nell'innesco del processo di EMT negli esseri umani. Nell'EMT, oltre alle cellule epiteliali, vi sono altre fonti di TGF-β, quali macrofagi e eosinofili.6 Inoltre, i fattori di crescita quale il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e MMPs possono essere anch’essi liberati dall'epitelio e svolgere un ruolo nell’EMT.47,48
Oltre alle azioni sulle cellule strutturali, le citochine epiteliali agiscono sulle cellule immunitarie;49 inducendo ulteriori cambiamenti tipici del rimodellamento.6,50 Come descritto nella pagina “Ipereattività delle vie aeree nell'asma grave”, i mastociti localizzati a livello della ASM rilasciano citochine epiteliali che potrebbero altresìpromuovere cambiamenti strutturali attraverso l'interazione diretta con la ASM. Il rilascio di mediatori da parte dei mastociti, tra cui TSLP e IL-33, può portare a broncocostrizione e aumento della massa della ASM.44,51-61
Come conseguenza del rimodellamento delle vie aeree, il danno epiteliale può provocare risposte immunitarie epitelio-mediate anomale, portando ad un circolo vizioso di rimodellamento delle vie aeree.2,28,61
Le citochine epiteliali possono giocare ruoli differenti ma sovrapponibili nel rimodellamento delle vie aeree
Come viene valutato il rimodellamento delle vie aeree?
L'attuale metodo standard per la valutazione del rimodellamento delle vie aeree comporta l'uso di tecniche dirette come la biopsia bronchiale, anche se vi è una varietà di tecniche non invasive disponibili per medici e ricercatori.1,63 La misurazione del rimodellamento delle vie aeree può essere usata a completamento della valutazione della gravità dell’asma e per monitorare la progressione della malattia.13,64,65
Approcci moderni quali il sequenziamento dell’RNA di singole cellule e i modelli interfaccia aria-liquido (ALI) permetteranno di approfondire i meccanismi alla base del rimodellamento delle vie aeree e l'identificazione dei biomarcatori per il miglioramento della feno-endotipizzazione dei pazienti.6,13,66,67
Tecniche per la valutazione del rimodellamento delle vie aeree
Il contenuto di questo modulo è stato creato con il supporto del Prof. Pascal Chanez e della Prof.ssa Gilda Varricchi.
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